- 목차 - 

1. 배경

2. 단일도메인항체의 정의 및 특성

3. 단일도메인항체의 종류

4. 단일도메인항체의 획득

5. 단일도메인항체에 대한 연구개발 동향

6. 단일도메인항체에 대한 시장 동향 및 전망

7. 국가별 규제 동향

8. 결론

1. 배경

사람은 외부로부터 유해물질이나 병원균(이들을 항원이라 함)이 체내에 유입될 경우 면역반응을 통해 이를 제거한다. 사람의 면역반응은 크게 세포성 면역반응과 체액성 면역반응으로 구분된다. 이 중 항체가 관여하는 것은 체액성 면역반응으로, 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 항체를 생산하여 항원을 중화(neutralization)하거나 제거한다.

항체의 특성을 질병 치료에 활용한 것이 바로 항체의약품이다. 항체의약품은 항원에 선택적으로 결합하고 항체의 Fc domain 유래 immune effector function을 가지고 있어 화합물 의약품보다 효과적인 치료제가 될 수 있다. 항체의약품 시장은 1985년 최초로 승인된 항체의약품(Orthoclone OKT3, 얀센)이 등장한 이래로 급격한 성장세를 보이고 있으며 현재는 판매액 기준 세계 10위 의약품 중 6개를 항체의약품이 차지하고 있다. ‘21년에는 100번째 항체의약품이 승인을 받았다. 현재 유전자재조합기법을 이용한 항 TNFα 단클론항체 등 많은 mAB 제제가 사용되고 있으며, 최근에는 코로나19 바이러스를 중화시킬 수 있는 항체치료제가 개발 및 허가되고 있고 기존의 항체치료제의 장점은 살리면서 단점(생산어려움, 고비용)을 극복할 수 있는 변형된 항체의약품의 개발이 가속화되고 있다.

2. 단일도메인항체의 정의 및 특성

일반적으로 항체는 Y자 형태의 hetero-tetramer로 (중쇄 2개, 경쇄 2개) 구성된 면역글로불린을 의미하며, 중쇄 및 경쇄는 항원의 결합력을 유도하는 각각의 상보성 결정부위 (complementary determining region)를 3개씩 가지고 있다. 상보성 결정부위의 다양성은 체내에서 여러 항원에 결합할 수 있는 항체를 생산하는데 있어서 도움을 주며, 이러한 점을 이용해 연구자들은 합성 항체 라이브러리를 개발하여 질병과 관련되어 있는 특정 항원에 결합하는 항체를 in-vitro 상에서 발굴하는 연구를 수행하고 있다.

하지만 일반적인 항체에서는 상보성 결정부위가 매우 평평한 형태의 구조를 가지게 되어, 효소 활성 부위와 같이 입체적인 epitope에 접근하는데 제한적이고 기존 항체의 단점 중 많은 부분은 큰 크기와 관련이 있기 때문에 이를 축소하고 약리학적 특성을 향상시키려는 노력이 계속적으로 있어 왔다(Steeland S., et al., 2016).

기존 항체의 단점을 보완하기 위한 대안 중 하나로 ‘나노바디(Nanobody)’1)라는 명칭으로도 불리는 단일도메인항체(single-domain antibody, sdAb)가 있다. 단일도메인항체란 단일 단량체로 구성된 가변 항체 부위로 이루어진 항체 단편을 뜻하며 기존 항체(예, 면역글로불린 IgG의 경우 150 kDa)와는 달리 상대적으로 작으나(12~15 kDa) 항체로서의 역할을 수행하는 항원 인지 부위이다.

낙타과 동물(낙타, 라마, 알파카) 혹은 연골어류에서 유래된 면역글로불린 같은 경우는 중쇄만 가지고 있어서 일반적인 항체에 비하여 작고 구조가 전반적으로 flexible하여 입체적인 epitope에 결합이 가능한 특성을 가지고있다. 이 단일 사슬 항체의 항원인식 가변 부위(variable region)를 분리해서 단일도메인항체를 제조한다(그림 1, 표 2).

단일도메인항체는(~14kDa, 단일 도메인)는 일반적인 항체(~150kDa, 12개 도메인)에 비해 구조가 단순하고 크기가 작아 구조적인 안정성이 높고 정제와 생산이 용이하며, 단백질 엔지니어링을 통해 구조적, 기능적 변환이 용이하다(bivalent nanobody, bispecific nanobody 등). 또한 크기가 작아 체내에서 순환과 제거가 빨라야 하는 경우에 유리하고 blood-brain barrier, membrane 등 물리적인 장벽을 넘을 수 있어 기존 항체로는 접근할 수 없는 체내질환 표적 부위에 접근할 수 있다는 장점이 있다. 이렇듯 높은 물리화학적 안정성으로 고온, pH, 효소에 대한 높은 저항성을 가지나, 반감기(half-life)가 짧고 결합력(affinity)은 충분하지만 특이성(specificity)가 기존 항체에 비해 약간 낮다. 또한 Fc 도메인이 없어 항체 의존 세포독성(Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC)2)나 보체 의존 세포독성(Complement-dependent cytotoxicity, CDC)3)을 유도하지 못한다. 특히 동물(낙타류 및 연골어류)기원으로 인간에게 이질적이라는 점에서 면역원성을 일으킬 위험이 있다(표 1).

이러한 이유로 규제적 측면에서 안전성, 특히 면역원성에 대한 이슈를 설명할 수 있는 분석법, 시험법, 규제가 가장 중요할 것이다. 2018년에는 caplacizumab4)이라는 최초의 단일도메인항체(낙타류 유래, VHH) 의약품이 유럽 EMA와 미국 FDA에서 승인을 받았고 2021년 3월, 일본에서 항 TNFα 단일도메인항체가 최초로 허가되었다. 이로 인해 전 세계적으로 관련 의약품의 허가와 연구가 활발해질 전망이다.